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脳腫瘍に関する生物学的・遺伝学的特性の基礎的研究
[廣瀬 雄一 教授]

(1)化学療法剤に対する悪性グリオーマ細胞の生物学的反応の解明

代表的な原発性脳腫瘍であるグリオーマは、その浸潤的発育様式のため、重篤な神経脱落症状を呈すること無く外科的に根治することは極めて困難である。したがって放射線療法、化学療法といった補助療法の施行が必要とされるが、現状ではこれらの治療法を併用しても再発することが多く、有効な補助療法の開発が望まれている。一方、化学療法剤の多くはDNA損傷を起こすことで腫瘍細胞を死滅させることを目的として使われるが、これらの薬剤がグリオーマ細胞内にどのような生物学的反応を惹起するかは解明されておらず、グリオーマ細胞に関する細胞生物学的知見の不足が抗グリオーマ治療の発達の遅れの一因であるとも言える。こうした考えに則って、我々は脳腫瘍学におけるtranslational researchの意義を重視し、特に化学療法剤に対するグリオーマの細胞生物学を研究している。具体的には、化学療法剤で培養グリオーマ細胞を処理して、それに反応して活性の変化する細胞周期制御タンパクやストレス応答性タンパクの動向を解析し、その生物学的意義を解明すると共に、治療耐性への関与を研究している。また、治療耐性に関わる因子については、その活性を臨床応用可能な方法(例えば薬理学的阻害剤)によって修飾することで化学療法剤の効果を増強させる方法の開発、即ち悪性脳腫瘍の治療への標的治療の導入を試みている。

図1:化学療法剤に対する細胞内反応の解明

(2)CGHによる脳腫瘍の遺伝学的細分類化の試み

我々はホルマリン固定パラフィン包埋切片からのtissue microdissectionを行ない、腫瘍本体部からのみDNAを抽出し、グリオーマの遺伝子学的な分類を行っている。DNA試料調整に当たっては、これを非特異的に増幅してCGH試料としている。既にこの方法については数々の予備実験を経て正当性を確認しているが、この方法の利点は過去に切除され保存されている組織も試料として用いることができる点である。遺伝学的解析にあたっては当医学部倫理委員会の承認を得た上で、慶應義塾大学脳神経外科との共同研究を行っている。本法により得られた腫瘍の遺伝学的知見は、病理組織学的所見と合わせることにより、患者の長期的予後の予想を可能とするばかりでなく、適切な補助療法を選択するための助けともなり、臨床的にも有意義な情報を提供できるものである。こうした解析法の簡便化技術の開発を研究中であるが、また、グリオーマの遺伝学的情報と放射線学的情報との関連性を詳細に検討し、手術前から腫瘍の生物学的特性を予知する手段を検討している。

図2:Oligodendroglioma における1p/19q供欠失の解析