研究業績

 研究テーマは、「ヒトmRNA前駆体スプライシングの基礎研究」である。これまでの研究業績の概略を紹介したい。

 真核生物の遺伝子がイントロンで分断されているのが発見されたのが1977年であり、1980年代に5種類の核内低分子RNA–蛋白質複合体(U1, U2, U4, U5, U6 snRNP)が、スプライシングに関与していることが明らかにされたころ、私は大学院生としてヒトのスプライシングの基礎研究を始めた。2017年にはイントロン(スプラ イシング)発見40周年であるが、それを記念して日本RNA学会よりエッセイの寄稿(継続物)を依頼され、現在3回分が公開されているので、初期の研究の 詳細はこちらに委ねたい [https://www.rnaj.org/newsletters/item/523-mayeda-1, https://www.rnaj.org/newsletters/item/665-mayeda-2 , https://www.rnaj.org/newsletters/item/803-mayeda-3]

(A) SR蛋白質・hnRNP A/B蛋白質: 拮抗的スプライシング調節因子


 在学中は大学院生、学術振興会特別研究員としてスプライス部位の結合蛋白質因子とその認識機構について研究を行った1–7。 1991年にポスドクとしてコールドスプリングハーバー研究所に留学し、世界で最初にクローニングされた必須蛋白質因子SF2/ASF(現在名 SRSF1)の解析に尽力した8。その後、このスプライシング因子は、SR蛋白質という共通蛋白質構造を有するグループの1因子で あることがわかり9,10、 現在では SF2/ASF は、SRSF1 と命名されている。一方、hnRNP A1蛋白質が、スプライシングにおいて SRSF1蛋白質と拮抗的に働いていることを証明し、これは1980年代より mRNA前駆体結合蛋白質として知られていた機能不詳 hnRNP蛋白質の機能の最初の報告となった11。その後、SRSF1 を含む SR蛋白質群と hnRNP A/B蛋白質群が、グローバルな選択的スプライシング調節に関与していることを明らかにし12–17、 後のスプ ライシング調節因子としての hnRNP蛋白質群の研究の先駆けとなった。
 多種多様な選択的スプライシングの調節と制御は、必須配列(5′スプライス部位、3′スプライス部位とブランチ部位)だけでは十分ではなく、エクソンに 存在する特異的な配列が重要な役割をしていることは、現在では周知の事実である。スプライシングの促進と抑制に働くエクソン内配列を、それぞれエクソンス プライシングエンハンサー(ESE)、エクソンスプライシングサイレンサー(ESS)と呼んでいる。一般的に、スプライス部位選択に拮抗的に働く SR蛋白 質族、hnRNP A/B蛋白質族が、ESE と ESS にそれぞれ結合し、スプライシングを促進、抑制していることを最初に見いだし、作用機作を解明、その後の一連の研究は、正負のスプライシング節機構の概念確立へのパラダイ ムとなった18–21

(B) RNPS1蛋白質: スプライシング促進・調節因子、そして新機能の発見


 RNPS1蛋白質は、当初3′スプライス部位選択に関わる因子として精製、同定したが、興味深いことに基質非依存性にスプライシングを活性化することが わかり、スプライシング活性化因子(splicing activator)と名づけた22。その後 RNPS1 が実際にスプライシング複合体の構成成分であり、in vivo では基質特異的に選択的スプライシングを制御する ことを示し た23,24 。 酵母ツーハイブリッド法によって、RNPS1 と相互作用する蛋白質因子の候補があげられ、重要な因子として p54(SR蛋白質族の因子)、PININ(選 択的スプライシング因子)、hTra2(選択的スプライシング因子)が、それぞれSドメイン、RRM、RS/Pドメインに結合することがわかった23
 このように、RNPS1をスプライシング促進・調節因子として最初に報告したが、 RNPS1 と PININ の相互作用を2004年にすでに報告していた23。 最近の研究で RNPS1 がスプライシングの精度に関わることがわかり25、 さらにRNPS1は、PININ を含む PSAP複合体の構成因子として機能していることがわかった [Gordon Research Conference (2018) で発表]。スプライシングが正確に起こっている分子機構は、まだわからないことが多く26、 この発見は重要な研究につながるに違いない。

(C) HMGA1蛋白質:新規異常スプライシング誘導因子


 遠山正彌教授研究室(元、大阪大学医学部)で、孤発性アルツハイマー病で高頻度に出現する Presenilin-2PS2 ) 遺伝子の異常スプライシン グ(エクソン5の欠失)が検出された。患者脳ではこの異常スプライシングの蛋白質産物PS2Vの蓄積が実際観察され、神経細胞死を引き起こす危険要因と考 えられた。この異常スプライシングは、神経細胞特異的に低酸素状態において再現することがわかり、このin vivo系 を用いて、異常スプ ライシングを引き起こす因子が精製され、HMGA1a蛋白質と同定された27。実際にHMGA1aは孤発 性アルツハイマー患者脳で 高い発現を示していた。HMGA1aは非ヒストンDNA結合蛋白質として以前からよく知られていたため、PS2 mRNA前駆体のエクソン5除外を誘導するRNA結合蛋白質としての機能は、予想外の発見となった。その後 in vitroスプライシ ング 系を用いた詳しい解析によって、HMGA1aがPS2エクソン5の5′スプライス部位上流の特異的RNA配列に結合し、U1 snRNPとの異常複合体を形成し、スプライシング反応を進行させるためのU1 snRNPの5'スプライス部位からの解離を阻害し、エクソン5除外が起こることを明らかにした27–31
 HMGA1a蛋白質をコードする HMGA1 遺伝子は癌遺伝子としてよく知られ、癌細胞で高い発現を示し、またその遺伝子の過剰発現で細胞を癌化できる。 HMGA1a蛋白質の特異的RNA結合配列を指標に標的遺伝子を検索したところ、乳癌に関連があるエストロゲン受容体α (ERα) が有力な候補として見つかった。驚くべきことに、HMGA1aがERαの選択的スプライシング、すなわちERα46アイソフォーム産生を誘導していた。これは、癌遺伝子産 物HMGA1aが、実際に癌において異常スプライシングの誘導因子として機能していることを最初に示した成果となった32,33

(D) 成熟mRNAの異常再スプライシング現象の発見とその抑制因子


 選択的スプライシングの基本様式は5種類 (選択的5′スプライス部位、選択的3′スプライス部位、エクソン包含/除外、相互排他的エクソン、イントロン保持) に分類できるが、実際にはそれらが複合された様式も数多く存在する。興味深い例として、巨大な複数のイントロンを挟んで大きく離れたエクソン内部の潜在的5′および3′ス プライス部位が使われる様式がある。その潜在的スプライス部位の間に存在する多くの真のスプライス部位が、スプライシング過程でなぜ無視されるのだろう か? この素朴な疑問に、画期的な答えが与えられようとしている。
 細胞増殖に必須である TSG101 遺伝子は、癌細胞でこの様式によって異常スプライシングされることが知られて いる。それは、エクソン2 とエクソン9の中に存在する潜在的5′と3′スプライス部位が使われ、6つのエクソンとその間の7つのイントロンを含む長い領域間の異常なスプライシング が起きている34。通常、潜在的スプライス部位は弱く、強い真のスプライス部位が突然変異によって破壊さ れた場合に限って使われ る。本遺伝子において、最も自然に複数の真のスプライス部位が破壊できる可能性は、エクソン2とエクソン9の間の正常スプライシングが事前に起こってしま うことである。この仮説『癌細胞における成熟mRNAの再スプライシング現象の存在』を RNase R 存在下での RT-PCR を駆使して証明した 35,36
 癌細胞で成熟mRNAの再スプライシングが起きるという事実は重要である。この現象が、正常細胞で無秩序で起こったならば、深刻な害を及ぼすことは明白 であるから、一旦完成された成熟mRNAは再びスプライシングされないような仕組みがあると予想できる36。さらに、蛋白質翻訳の 鋳型として正確なmRNAを作る品質管理機構を知る上で、未解決の問題-細胞核はスプライシングの完了をどうして知るか?-を提起する。この問題の解明に つながる重要な研究成果として、最近、mRNA再スプライシングを抑制する二つの蛋白質因子の同定に成功した。一つは、癌抑制因子として知られていた RBM4aであり[Annual Meeting of the RNA Society (2017) で発表]、もう一つは成熟mRNAのエクソン接合部に特異的に結合するEJCの中核因子であった37
 TSG101 遺伝子は多種多様な機能をもっているが、細胞増殖・周期の促進が癌との接点では重要である。上記の癌特異的な再スプライシング産物は、蛋白 質に翻訳されユビキチン転移酵 素(Tal)を競合阻害することによって、TSG101蛋白質の恒常性を保つためのユビキチン依存的分解を抑制してしまう。台湾大学病院・葉徳輝研究室との共同研究で 、この再スプライシング蛋白質産物が、ユビキチン依存的分解抑制を通じてTSG101蛋白質過剰を引き起こし、咽頭癌細胞の増殖を促進し、さらにその浸潤 と転移を促進することを明らかにした38

(E) 巨大なイントロンのスプライシング機構


 ヒトゲノムの全塩基配列を元にした解析によれば、平均して1つの遺伝子は9個のイントロンで分断されている。大部分のエクソンの大きさが300塩基以内 (平均163塩基)に収まるのに対し、イントロンの大きさの分布は著しく広く、約40塩基から100万塩基をはるかに超える(平 均5849塩基)。ヒトの重要な遺伝子は巨大なものも多く、多くのエクソンとイントロンから構成されている。10万塩基を超えるヒトの長大なイントロンが、どのような機構 で正確に スプライシングされるかは謎である。イントロンが大きければ大きいほど、より多くのスプライス部位に似た配列が内部に出現するが、それらが無視され、真の スプライス部位が正確に選択される機構は大きな謎である。
 モデルとしたジストロフィン(DMD )遺伝子はよく知られている最も巨大な遺伝子で、78個のイントロンで分断され、総てのイントロンの割合は遺伝子本 体の99.4%を占める。一部の筋ジストロフィーは、この遺伝子転写産物の異常により不完全なジストロフィン蛋白質が生じることにより起こる39
 上記の成熟mRNAの再スプライシングは、構造的に見ると内部のスプライシング完結後に再び外部のスプスプライシングが起こって いる現象であるが、興味深いことに DMD 遺伝子に存在する巨大イントロンの内部に相同の現象を発見した。すなわち、10万塩基長を超えるイントロン7内部 に、入れ子状に存 在する複 数のイントロン様断片のスプライシング後に、短くなったイントロン7を取り除くスプライシングが起こっている実験的根拠を得た。それに基づき、未だに明ら かではない巨大イントロンのスプライシング機構の一つとして「入れ子スプライシング仮説」を提唱した40
 驚くべきことに、その後、次世代シーケンサーを用いたヒト転写物の大規模解析において、長いイントロン内に再帰的スプライシングと呼ばれる現象が広範に 起こっていることが実証された[Nature 521, 371 (2015); Nucleic Acids Res. 43, 4721 (2015)]。この再帰的スプライシングは、5′側から順繰りに起こるイントロン内スプライシングであるが、同様の大規模解析によって、入れ子スプライシングも DMD 遺 伝子を含む数多くの遺伝子で発見されている[RNA Biol. 13, 290 (2016); M. Radtke; 私信]。巨大イントロンのスプライシング機構に、多段階スプライシングが関わっている事実は間違いないようだ。

(F) 微小なイントロンのスプライシング機構


 微小なイントロンのスプライシング機構も謎に満ちている。正確無比にスプライシングされている厳然たる事実があるにもかかわらず、そのスプライシング機 構については、まったく手つかずのままであった。もしヒトに保存されている微小イントロンが既知のスプライソソームでスプライシングされるなら、スプライ シングに必須の配列、すなわち5′スプライス部位配列、ブランチ部位配列、3′スプライス部位配列は、それぞれ必須因子である、U1 snRNP(~247 kDa)、U2 snRNP(~1850 kDa)、そしてU2AF65/U2AF35(~82 kDa)が反応初期のA複合体において結合しなければならない。しかしながら、微小イントロンでは、それらの分子量から物理的に結合する余地がない。
 私たちは、ヒトゲノムの注釈つきデータベース (H-InvDB) を用い、ヒトの微小イントロン候補を選び出し、さらにヒト培養細胞でそのスプライシングを確認することによって、37–65塩基長の真の微小イントロンを同定 した41,42。 驚くべきことに、多くの微小イントロンで、それらのスプライシング必須配列が、まったく機能しない配列であることがわかった42NDOR1 遺伝子の49塩基と ESRP2 遺伝子の43塩基長のイントロンについてはGに富む保存性のある共通配列がそのスプライシングに必須であり、一方、HNRNPH1 遺伝子 の56塩基のイントロンについては、その周りのエキソン配列がスプライシングに必要であることがわかった41。すなわち、微小イン トロンはこ れらの配列に結合する因子の力を借りて、新しい機構でスプライシングされている可能性がある。
 最近、この56塩基のイントロンを含む HNRNPH1 mRNA前駆体のスプライシングを指標とした、154種類のヒト核蛋白質に対するsiRNAを用いたスクリーニングで、 U2AF65/U2AF35 の代わりに、SPF45(RBM17)が3′スプライス部位上流の短いポリピリミジン配列の認識に関わることがわかった。SPF45をノックダウンしたヒト培養細胞の大規 模転写物 解析(RNA-Seq)で、多くの短いイントロンがU2AF65/U2AF35ではなく、SPF45に依存 するスプライシングが起こっている事実を発見した43。SPF45は以前に選択的スプライシング調節因子として同定されているが、 私たちは恒常的スプライシング因子として 再発見したことになり、これは教科書を書き換 える、きわめて重要な研究成果である。
 興味深いことに、SPF45は、癌細胞で過剰発現している抗癌多剤耐性の因子として知られていたが、その抗癌多剤耐性獲得に至る作 用機序は不詳である。 「SPF45の過剰発現が、抗癌多剤耐性に関わる遺伝子群の短いイントロンのスプライシング促進し、抗癌多剤耐性を獲得している」と いう仮説が提起できる44, 45。SPF45依存的スプライシング機構が、抗癌多剤耐性獲得の新メカニズム解明の鍵を握っている に違いない。

引 用 業 績

総説、参考書、プレプリントなど (–# で表記) 以外は全て査読済みの原著論文

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