ドパミン補充とは異なるアプローチ ATP産生の増強を目指すパーキンソン病治療薬SGD-01 医師主導治験で血中・髄液中の ヒポキサンチン濃度上昇と運動症状改善のシグナルを確認
本治験では、パーキンソン病患者24例を対象に、4用量のSGD-01を12週間オープンラベルで投与し、安全性、忍容性ならびに血漿・髄液※7中のヒポキサンチン(Hx)※8濃度などを評価しました。
その結果、主要評価項目である12週後の血漿中ヒポキサンチン濃度は投与前と比較して平均で約18.5倍、髄液中ヒポキサンチン濃度は同じく平均で約3.4倍に増加したことが確認されました。また、本併用療法は概ね良好な忍容性を示しました。
さらに、副次評価項目である運動症状の指標（MDS-UPDRS Part III）についても改善のシグナルが認められました。これらの結果から、SGD-01による中枢神経系のプリン代謝への作用が示唆されるとともに、今後の臨床開発を通じた疾患修飾効果※9の検証が期待されます。
研究成果のポイント
- 医師主導治験において、フェブキソスタットとイノシンの併用投与により、血漿中および髄液中のヒポキサンチン（Hx）濃度が顕著に上昇することを確認した。
- Hx濃度の上昇が血中にとどまらず、髄液中でも認められたことから、本併用療法が中枢神経系のプリン代謝に作用する可能性が示された。
- 運動症状の評価指標であるMDS-UPDRS Part IIIにおいても改善のシグナルが認められた。
- 以上の結果から、プリンサルベージ経路を介したATP産生の増強を目指す新たな治療戦略として、SGD-01の今後の開発に期待が持たれる。
背 景
パーキンソン病（PD）の治療は、レボドパをはじめとするドパミン系薬剤による対症療法が中心であり、その治療効果は限定的です。また、現時点では疾患の進行そのものを抑制する治療法は確立されていません。さらに、レボドパ抵抗性の運動症状や、認知機能障害、疲労、自律神経症状などの非運動症状、長期治療に伴う運動合併症、体重減少などに対する新たな治療法の開発も重要な課題となっています。PDの病態には、ミトコンドリア※10機能障害をはじめとする細胞内エネルギー代謝の異常が関与しており、すべての生き物が生命活動に使うための、共通のエネルギー通貨ATP（アデノシン三リン酸）の供給の低下がその一因と考えられています。特に、黒質ドパミン神経を含むPDの病変好発部位に存在する神経細胞は、長い軸索や多数のシナプスを維持するために多くのATPを必要とします。ATPの不足は、PDで蓄積するαシヌクレイン※11の分解機構にも影響を及ぼすと考えられており、細胞内ATPの低下がαシヌクレインの蓄積を促進する可能性も指摘されています。
本治験で検討するSGD-01は、キサンチン酸化還元酵素阻害薬（XORI）であるフェブキソスタットとイノシンを併用し、血中ヒポキサンチン（Hx）濃度を上昇させ、脳内へのHx供給を促進することで、ヒポキサンチン・グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HGPRT）を介したプリンヌクレオチドのサルベージ経路を活性化し、ATP産生を増強するという仮説に基づいて開発された治療法です。
今後の展開
本結果は査読前のトップライン結果であり、運動系以外の臨床症状の推移やATP関連指標のさらなる解析を進め、詳細を今後学会で発表し、論文投稿予定です。さらに、より大規模な比較試験を通じて、SGD-01による症状改善効果および疾患進行抑制効果を検証していく必要があります。本研究は、従来のドパミン補充療法とは異なり、神経細胞のエネルギー代謝、特にATP供給経路に着目した新たな治療戦略を提案するものです。今後、症状改善に加え、疾患の進行そのものに介入する疾患修飾療法の確立を目指し、臨床開発を進めていきます。
用語解説
※1. フェブキソスタット：尿酸を作る酵素の働きを抑える薬で、高尿酸血症の治療に使用されています。本研究では、ヒポキサンチンの分解を抑える目的で使用しています。※2. イノシン：体内に存在する天然のプリン体の一種で、ヒポキサンチンに変換され、プリン体の再利用に利用されます。
※3. プリンサルベージ経路：細胞内で一度分解されたプリン体を再利用し、ATPなどの材料となる物質を作り直す仕組みです。
※4. ATP（アデノシン三リン酸）：細胞が活動するために必要なエネルギーを供給する物質です。筋肉の運動や神経の情報伝達など、生命活動に欠かせない役割を担っています。
※5. パーキンソン病（PD）：脳内で運動の調節に関わるドパミンを作る神経細胞が減少することで、手足のふるえ、筋肉のこわばり、動作の遅さなどが現れる神経変性疾患です。
※6. 医師主導治験：医師が自ら治験を企画・実施する臨床試験で、新しい薬の有効性や安全性を人で確認するために行われます。
※7. 髄液（脳脊髄液）：脳や脊髄の周囲を満たしている透明な液体で、中枢神経系の状態を調べるための検査にも用いられます。
※8. ヒポキサンチン（Hx）：プリン体の一種で、体内でATPなどのエネルギー関連物質を再合成するための材料となります。
※9. 疾患修飾効果： 症状を一時的に改善する対症療法とは異なり、病気の発症や進行に関わる仕組みに働きかけ、神経細胞の機能障害や変性を抑えることで、病気そのものの進行を遅らせる効果のことです。
※10. ミトコンドリア：細胞内に存在し、ATPを産生する小器官で、「細胞のエネルギー工場」とも呼ばれています。
※11. αシヌクレイン： 神経細胞に存在するタンパク質の一つです。パーキンソン病では異常な凝集・蓄積が生じ、神経細胞の機能障害に関与すると考えられています。細胞内のエネルギー不足が、その蓄積を促進する可能性も指摘されています。
参考文献
1) Mizutani Y, Fujii T, Maeda Y, Funasaka K, Ohno E, Hirooka Y, Watanabe H, Tochio T. A qPCR-based approach targeting the microbial gene marker nanA of mucin-degrading Akkermansia in Parkinson’s disease. J Parkinson Dis, 2026 Aug 10:1877718X261462342. doi: 10.1177/1877718X261462342.2) Higashi A, Mizutani Y, Ohdake R, Maeda Y, Yoshimoto J, Nagao R, Shima S, Seino Y, Ueda A, Ito M, Suzuki A, Watanabe H. Metabolic Profiles Associated with Fat Loss in Parkinson’s Disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry Published Online First: 30 November 2025;97(4):335-344.
3) Mizutani Y, Nawashiro K, Ito S, Nakai T, Ohdake R, Shima S, Ueda A, Ito M, Mutoh T, Watanabe H. Elevated TFEB expression with limited activation in peripheral blood mononuclear cells reflects altered lysosomal enzyme dynamics in Parkinson's disease. Neurobiol Dis 2025; 217:107151.
4) Mizutani Y, Nakai T, Maeda Y, Ohdake R, Higashi A, Maeda T, Nagao R, Shima S, Kawabata K, Ueda A, Ito M, Watanabe H. CSF Mitochondrial DNA: Biomarker of Body Composition and Energy Metabolism in Parkinson's Disease. Ann Clin Transl Neurol. 2025 Dec;12(12):2410-2421.
5) Watanabe H, Shima S, Kawabata K, Mizutani Y, Ueda A, Ito M. Brain network and energy imbalance in Parkinson’s disease: linking ATP reduction and α-synuclein pathology. Front Mol Neurosci 2025 Jan 22; 17:1507033.
6) Shima S, Mizutani Y, Yoshimoto J, Ohdake R, Nagao R, Maeda T, Higashi A, Ueda A, Ito M, Mutoh T, Watanabe H. Uric acid and alterations of purine recycling disorders in Parkinson’s disease: a cross-sectional study. NPJ Parkinsons Dis 2024 Sep 9;10(1):170.
7) Zhu XC, Mizutani Y, Ohdake R, Tatebe H, Maeda T, Shima S, Ueda A, Ito M, Ito S, Tokuda T, Watanabe H. CSF GPNMB in Parkinson’s Disease: A Potential Association with Age and Microglial Activation. J Parkinsons Dis 2024. https://doi.org/10.1177/1877718X241288712.
8) Watanabe H, Dijkstra JM, Nagatsu T. Parkinson’s Disease: Cells Succumbing to Lifelong Dopamine-related Oxidative Stress and Other Bioenergetic Challenges. Int J Mol Sci 2024 Feb 7;25(4):2009.
9) Mizutani Y, Ohdake R, Tatebe H, Higashi A, Shima S, Ueda A, Ito M, Tokuda T, Watanabe H. Associations of Alzheimer's-related plasma biomarkers with cognitive decline in Parkinson's disease. J Neurol. 2023 Nov;270(11):5461-5474.
10) Mizutani Y, Nawashiro K, Ohdake R, Tatebe H, Shima S, Ueda A, Yoshimoto J, Ito M, Tokuda T, Mutoh T, Watanabe H. Enzymatic properties and clinical associations of serum alpha-galactosidase A in Parkinson's disease. Ann Clin Transl Neurol. 2023 Sep;10(9):1662-1672.
